Faculty

Andrea de Bartolomeis,
Università Federico II, Napoli

Pietro De Rossi,
Università La Sapienza, Roma

Giulio Perugi,
Università degli Studi, Pisa

Claudio Vampini,
Dipartimento per la Salute Mentale e Università di Verona

Informazioni su...

Medicina di Precisione e Spettro Bipolare

Supplemento n. 1 alla rivista CLINICAL PRACTICE n. 2 - dicembre 2016 - anno XIII
Bimestrale di attualità in Medicina

Direttore Responsabile: Monica Luciani

Comitato Scientifico: Corrado Blandizzi, Francesco Blasi, Giampiero Carosi, Alessandro Gringeri, Mirco Lusuardi, Sylvie Ménard, Carlo Federico Perno, Giovanni Rosti, Elena Santagostino, Piercarlo Sarzi Puttini, Mario Scartozzi, Giuseppe Viale, Mauro Viganò, Massimo Volpe

Editore: Effetti Srl

Impaginazione: Effetti srl

Direzione, redazione, amministrazione: via Gallarate 106 - 20151 Milano - Tel. 02 3343281

Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n.785 del 23-12-2003

ISBN: 9788899343279

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La terapia personalizzata del disturbo bipolare

La gestione personalizzata del disturbo bipolare

Indipendentemente dallo sviluppo delle nuove conoscenze, già oggi nell'approccio al paziente con BD è possibile una stratificazione della diagnosi con implicazioni terapeutiche sostenute dall'evidenza (1). Innanzitutto su base sintomatologica: alcuni sintomi hanno infatti implicazioni specifiche per la gestione terapeutica della depressione bipolare, della mania, degli stati misti e delle psicosi. Un'altra distinzione importante può essere fondata sul tipo di decorso. La malattia maniaco-depressiva non si presenta, infatti, con episodi maniacali, depressivi o misti ma con cicli, nei quali le diverse fasi sono legate tra di loro, ad esempio dopo una fase di eccitamento si presenta spesso una fase depressiva; la valutazione longitudinale dell'andamento della malattia (decorso) è molto importante e consente sia la stadiazione che un intervento mirato.
Lo stato cognitivo e funzionamento del paziente, più della gravità dei sintomi affettivi, rappresentano i predittori principali di decorso a lungo termine: anche in un paziente con sintomi affettivi lievi la compromissione cognitiva corrisponde solitamente nel lungo termine a quella funzionale, ed il recupero del deficit cognitivo è fondamentale ai fini dell'outcome.
Oggi è crescente l'interesse nei riguardi del neurosviluppo: condizioni come ADHD, autismo, Tourette, sono molto importanti, in quanto la prevalenza di disturbi mentali in questi individui è da 2 a 10 volte più comune rispetto alla popolazione generale. A seconda del tipo di disturbo del neurosviluppo possono essere condizionate prognosi e risposta ai trattamenti.

Figura 1

La comorbidità, o complessità, viene intesa oggi non solo con le altre patologie psichiatriche, ma sempre più spesso con le patologie fisiche, con l'abuso di sostanze ed è anche molto importante nella definizione dei percorsi evolutivi (1).
Anche la valutazione dell'epoca della vita in cui si manifesta il disturbo è centrale, in quanto un esordio maniacale in età anziana fa sospettare una malattia neurodegenerativa.
Sul fronte della genetica, oggi abbiamo a disposizione solo un test (Neurofarmagen), basato sull'analisi specifica dei polimorfismi genetici legati alla farmacocinetica e alla farmacodinamica dei farmaci, che permette più che una vera e propria predizione della risposta, di anticipare informazioni su possibili effetti avversi delle terapie. Neuroimaging e altri biomarker ci possono, quindi, essere utili per completare le informazioni sulla patologia e sul paziente (figura 1).

Commento
La stratificazione nella gestione del BD

La stratificazione sintomatologica: gli stati misti

Figura 2

Gli stati misti(SM), caratterizzati dalla commistione di elementi maniacali e depressivi, sono parte centrale del disturbo bipolare e molto frequenti nella pratica clinica (2-4): nel DSM 5 gli stati misti non sono più diagnosticabili come episodi autonomi, ma è possibile specificare per ogni episodio depressivo o maniacale l'eventuale presenza di elementi misti contropolari. Ovviamente questa classificazione è poco corrispondente alla realtà clinica e può essere fuorviante per la scelta della terapia. Ad esempio, in un paziente con una depressione con forte agitazione psicomotoria il trattamento con antidepressivi è difficilmente applicabile. Va poi analizzata la presenza di sintomi psicotici e catatonici e vanno valutati i danni iatrogeni da farmaci (benzodiazepine, antidepressivi, antipsicotici), insieme al deterioramento cognitivo. E' sorprendente, ad esempio, che ancora oggi i pazienti catatonici siano trattati con neurolettici, mentre le linee guida prevedono benzodiazpine (BDZ) e, in caso di non risposta, la TEC (figura 2).

Figura 3

Quali possono essere le implicazioni della terapia degli stati misti nei pazienti psicotici? L'utilizzo di antipsicotici può indurre depressione o sintomi negativi, mentre gli antidepressivi possono aumentare l'agitazione e l'insonnia, e in alcuni casi possono esacerbare le condotte suicidarie; in molti casi è opportuno utilizzare gli stabilizzatori classici anche in combinazione, anche se la risposta può essere meno rapida rispetto agli antipsicotici (5).
Infine, negli stati misti, soprattutto quando la componente motoria è importante, viene anticipata la scelta della TEC, che con un numero limitato di sessioni riesce a dare risultati positivi. La TEC non deve, essere considerata come ultima possibilità, quando tutti i farmaci abbiano fallito, in quanto la resistenza ai farmaci rappresenta un predittore di minor risposta, mentre tra i predittori di risposta favorevole troviamo la presenza di psicosi, agitazione e sintomi catatonici (figura 3).

Ansia e disturbo bipolare

I risultati dell'indagine National Comorbidity Survey (NCS), condotta negli USA sulla popolazione generale, dimostrano l'elevata prevalenza delle comorbidità psichiatriche in soggetti bipolari (6). Le più comuni sono i disturbi d'ansia, l'abuso e la dipendenza da sostanze i disturbi del comportamento. La loro presenza complica la diagnosi e il trattamento ed è spesso associata ad una prognosi sfavorevole (figura 4).

Studi clinici hanno dimostrato una frequente comorbidità tra BD e disturbi di panico, disturbo ossessivo-compulsivo, fobia sociale e disturbo da stress post-traumatico. La comorbidità tra ansia ed attacchi di panico in pazienti affetti da disturbo bipolare è associata a instabilità sintomatologica, tipica delle patologie del neurosviluppo (ADHS, ASD) e delle comorbidità multipla. In molti casi può essere diagnosticata una comorbidità con disturbi della personalità del gruppo B e C e con disturbi di abuso di alcol e di sostanze (7). La presenza di comorbidità con disturbi ansiosi in concomitanza con la mania favorisce lo sviluppo di stati misti. Infine, la comorbidità tra ansia e disturbo bipolare è associata ad un maggiore tasso di comportamenti suicidari (8) (figura 5).

Figura 4
Figura 5

Indicazioni terapeutiche nella comorbidità BD-ansia

Dal punto di vista terapeutico, va ottenuta una adeguata stabilizzazione dell'umore prima di utilizzare antidepressivi per trattare la sintomatologia ansiosa residuale, in modo da ridurre la possibilità di mania o di ciclicità indotta da questi stessi.
La comorbidità tra disturbi d'ansia e bipolarità ha una ridotta risposta al litio e agli antipsicotici atipici: in queste forme farmaci come valproato di sodio, grazie agli effetti ansiolitici, è risultato efficace nel controllare la sintomatologia ansiosa, indipendentemente dai suoi effetti di stabilizzatore dell'umore. Inoltre, alcuni ansiolitici (gabapentina) e benzodiazepine (tranne alprazolam) possono essere utilizzati nei pazienti BD ansiosi.

Abuso di sostanze e BD

Figura 6

La coesistenza di abuso di sostanze e BD è molto frequente. Tra le sostanze da abuso vanno considerate anche le benzodiazepine. I pazienti con BD e abuso di sostanze hanno un maggior rischio di sviluppare episodi misti e disturbo bipolare a cicli rapidi rispetto ai pazienti con il solo disturbo bipolare. Per questi pazienti è anche più probabile che la remissione sia più lenta: in uno studio condotto su pazienti con BD ed episodi misti, la probabilità di restare malati per almeno un anno è del 7% nei pazienti con mania, del 22% nei pazienti con depressione in confronto al 32% nei pazienti con stati misti (11). La loro storia clinica mostra più ricoveri ospedalieri e un'insorgenza precoce della malattia; sul versante terapeutico, hanno una scarsa risposta al litio, mentre più utili appaiono valproato di sodio e carbamazepina (12). Esiste un'associazione tra depressione, tendenza al suicidio e comorbidità con BD I (13). Infine, è più probabile che questi pazienti mostrino una maggiore aggressività, con comportamenti criminali (14), oltre a dimostrare una scarsa risposta al trattamento, legata anche ad una elevata non compliance (intorno al 40%) al trattamento (15). Tali caratteristiche rendono estremamente difficile il trattamento (figura 6).

Implicazioni terapeutiche della comorbidità BD ed abuso di sostanze

Figura 7

Nel disturbo da uso di sostanze la disregolazione di fondo è a carico del sistema edonico, che ha "imparato" a rispondere alle sostanze d'abuso: l'utilizzo degli antipsicotici, ad esempio, comporta il blocco del sistema dopaminergico, innescando quindi una maggiore spinta verso la condotta d'abuso. La farmacoterapia con antipsicotici, soprattutto in presenza di condotte tossicomaniche, non estingue i comportamenti di abuso, che vanno trattati in modo specifico. Si tratta, quindi, di una condizione in cui i farmaci aspecifici mostrano tutti i propri limiti, e in questi casi si possono utilizzare gli effetti stabilizzanti di alcuni antagonisti, come metadone e buprenorfrina, mentre è bene usare cautela con farmaci come litio, carbamazepina e antipsicotici tipici, preferendo, invece, il valproato (figura 7).

Disturbi del neurosviluppo nel paziente con BD: ADHD

I disturbi del neurosviluppo (ADHD, disturbi dello spettro autistico, disabilità intellettuale, disregolazione emotiva, sono frequenti nei pazienti con BD. Questi pazienti sono molto instabili dal punto di vista emotivo: presentano un quadro ciclotimico a esordio precoce, con comorbidità multiple e disturbi del comportamento.
Studi epidemiologici e clinici riportano che una parte significativa dei pazienti con BD ad insorgenza precoce ha una storia positiva per disturbi esternalizzati (ADHD). Diversi autori riportano l'associazione con ADHD nel 30-40% dei BD ad esordio in età scolare e del 15-20% nelle forme adolescenziali (16).
La sovrapposizione di sintomi come l'impulsività, l'aggressività, la distraibilità e la labilità emotiva rende difficile differenziare la mania ad insorgenza precoce da gravi ADHD e/o DC con disregolazione emotiva. Inoltre resta ancora poco chiara la natura del rapporto evolutivo tra questi disturbi. Certamente l'ADHD influenza presentazione clinica, decorso e prognosi del BD.
Inoltre, il quadro clinico dell'ADHD è frequentemente complicato dalla comorbidità, con ansia e disturbi dell'umore, sindrome di Tourette/Tic, disturbi dell'apprendimento (17). Si riscontrano anche disturbi del sonno, della personalità, dell'umore, da uso di sostanze.

Figura 8

In Italia l'ADHD, caratterizzata da sintomi di disattenzione, impulsività/iperattività, riconducibili a difficoltà nell'autocontrollo e nelle capacità di pianificazione e non attribuibili ad un deficit dell'intelligenza, spesso non viene riconosciuta e diagnosticata.
Una valutazione approfondita dell'intera storia personale, familiare, clinica e farmacologica del paziente è centrale, soprattutto ai fini terapeutici, anche in presenza di forme attenuate o residue (18).
Poiché il deficit del neurosviluppo è un disturbo grave, strutturale oltre che funzionale, è importante intervenire con terapie mirate per evitare danni iatrogeni. Nella maggior parte dei casi si possono impiegare stabilizzanti dell'umore (valproato, sali di litio), prima di impostare terapie specifiche (basate sull'uso di stimolanti o atomoxetina), che, se utilizzate nelle forme non ancora avanzate, possono essere in grado di correggere il deficit di maturazione. L'uso degli stimolanti è controindicato in presenza di condotte da abuso di sostanze (18,19) (figura 8).

Disturbi dello spettro autistico e BD

Figura 9

I pazienti con BD e disturbi dello spettro autistico (ASD) hanno problematiche terapeutiche ancora più complesse. La presenza di ASD non solo impatta fortemente sullo stato psicopatologico, soprattutto in età giovanile, ma questi pazienti possono presentare reazioni importanti ai farmaci. L'autismo prevede interessi ristretti, difficoltà di relazione, condotte stereotipate, ma anche quadri psicotici, maniacali e depressivi. Quando concomitante a disturbi autistici, il BD assume caratteristiche peculiari che ne complicano riconoscimento e diagnosi (21) Mancano dati di studi controllati sulla terapia farmacologica nella comorbidità BD-ASD. I dati disponibili, derivanti da osservazioni in aperto e casi clinici, indicano che in questi pazienti è importante porre attenzione all'utilizzo di antidepressivi (per il rischio di attivazione, agitazione, aggressività, self-injuring, insonnia, ideazione suicidaria, viraggi ipo- e maniacali) e di antipsicotici (per rischio di acatisia, EPS, catatonia). Si previlegia in prima linea l'utilizzo di stabilizzanti dell'umore (scegliendo tra le molecole a seconda di variabili cliniche significative, come ciclicità, sesso ed età) e di antipsicotici 5HT2a antagonisti a basso dosaggio (22, 23), meno a rischio di indurre EPS ed adatti a controllare i comportamenti, i sintomi psicotici e a migliorare il ritiro sociale tipico di questi pazienti. E' importante porre attenzione anche sulla specificità degli altri interventi, come quelli psicoeducativi e riabilitativi (figura 9).

Commento
I disordini del neurosviluppo

BD e rischio di rapida ciclicità

La rapida ciclicità rappresenta una complicanza del BD, associata ad una maggiore morbidità, che si presenta nelle fasi tardive del disturbo, più frequente nelle donne, in età perimenopausale, con squilibri ormonali o ipotiroidismo, con temperamento ciclotimico (disregolazione emotiva) (24-28). Altri fattori associati a cicli rapidi comprendono l'abuso di farmaci e sostanze, alterazioni ormonali, alterazioni neurologiche e di specifici pace-maker circadiani. I sintomi principali consistono in disforia, irritabilità, tensione, agitazione psicomotoria, labilità emotiva, disturbi del sonno, pensieri o tentativi di suicidio (24) (figure 10 e 11).

Figura 10
Figura 11

La gestione terapeutica dei cicli rapidi

Figura 12

La presenza di rapida ciclicità predice la minore risposta a litio, mentre l'uso di antidepressivi può destabilizzare ulteriormente il decorso della patologia (24). Durante la fase depressiva, molti pazienti bipolari mostrano aspetti ipomaniacali, come agitazione motoria e accelerazione del pensiero. In questi casi, la sintomatologia depressiva tende a diventare cronica, resistente agli antidepressivi e meno rispondente agli stabilizzatori dell'umore classici. L'interruzione degli antidepressivi migliora il decorso del disturbo (29).
Nei cicli rapidi può essere necessaria l'associazione di due stabilizzatori dell'umore (litio più valproato). Antipsicotici atipici possono essere indicati nella depressione agitata con irritabilità e impulsività, nonché in presenza di fenomeni psicotici. Quando, invece, gli stati misti depressivi persistono o risultano particolarmente gravi (agitazione psicomotoria o inibizione, aspetti psicotici, catatonia, alto rischio di suicidio, ecc.) si dovrebbe prendere in considerazione la TEC (24, 28) (figura 12).

Commento
Fattori di rischio ed implicazioni terapeutiche nei cicli rapidi

 

Ipersensitività da antipsicotici

In alcuni pazienti predisposti, che assumono antipsicotici a lungo termine la sospensione dei farmaci può determinare riaccensioni sintomatologiche a causa della brusca cessazione dell'azione di blocco del recettore D2, con l'induzione di uno stato compensatorio di supersensitivizzazione dopaminergica e, la ricomparsa dei sintomi psicotici (30-32). Queste forme, legate alla up-regulation dei recettori D2 con ipersensitività postsinaptica D2, sono comuni dei pazienti bipolari con uso cronico dei neurolettici (31).

Questa problematica può comparire già dopo i primi mesi di trattamento con farmaci molto potenti e molto selettivi sul sistema dopaminergico: si tratta per lo più di soggetti con ricadute psicotiche, aderenti al trattamento antipsicotico ma con allucinazioni, deliri, disturbi del pensiero e presenza di movimenti involontari (facciali, degli arti, etc) in circa il 40% dei casi. Spesso sono soggetti in terapia con antipsicotici long-acting. Possono essere presenti eventi stressanti prima della ricaduta ma i pazienti ricadono mentre assumono gli antipsicotici. Di recente è stata sviluppata una checklist diagnostica utile ad identificare la presenza di questo fenomeno nei pazienti con ricadute (30) (figura 13).

Figura 13

Evidenze recenti mostrano un minor rischio di discinesia tardiva (DT) con gli antipsicotici di seconda generazione: in circa 28.000 pazienti, di età media di 40 anni, l'incidenza annua di DT era pari al 3.9% per i farmaci più recenti rispetto al 5.5% dei farmaci meno recenti (33). Altri autori sottolineano che non si è avuta la riduzione attesa di DT con l'avvento dei farmaci atipici (31). Ovviamente se è vero che gli antipsicotici atipici hanno una propensione lievemente inferiore rispetto ai tipici a indurre fenomeni di supersensitività, la grande diffusione del loro impiego, spesso fuori indicazione, in pazienti non psicotici e non gravemente agitati, ha fatto si che il numero assoluto delle complicanze a lungo termine dovute alla supersensitivita sia in aumento (figura 14).

Figura 14

Sul fronte terapeutico, gli antipsicotici non dovrebbero essere utilizzati per curare le DT. Queste forme vanno incontro a peggioramento con l'impiego di dopaminoagonisti, persistono dopo la sospensione dell'antipsicotico, e non scompaiono in tutti soggetti esposti.
L'impiego degli anticolinergici, oltre a peggiorare le DT, può avere un possibile effetto negativo sul versante cognitivo. Pertanto, l'utilizzo di anticolinergici come terapia profilattica per gli effetti extrapiramidali può determinare un peggioramento delle funzioni cognitive in soggetti psicotici e non è pertanto giustificato. Dal punto di vista terapeutico, nei pazienti in cui l'antipsicotico non si può sospendere, è utile passare ai farmaci con minore affinità e stabilità di legame per i recettori D2, come clozapina.

Approfondimento
Disturbi cognitivi e BD

 

Bibliografia

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Commenti, Focus e Approfondimenti

Commento

La stratificazione nella gestione del BD

Commento

I disordini del neurosviluppo

Commento

Fattori di rischio ed implicazioni terapeutiche nei cicli rapidi

Approfondimento

Disturbi cognitivi e BD

Molteplici sono i fattori da valutare nel danno cognitivo primario, tra questi il carico allostatico (neuroprogressione). Questo concetto è in grado di conciliare il deficit cognitivo e l'aumento delle comorbidità che si sviluppa nel corso del disturbo bipolare (34, 35). Dal punto di vista della progressione di malattia, fenomeni infiammatori producono fenomeni degenerativi nel corso della tempo. Inoltre, varianti individuali ed altri modelli interpretativi (come l'ipotesi autoimmunitaria) sono in grado di spiegare meglio questi fenomeni (36, 37).
D'altro lato, quasi tutti i farmaci utilizzati in psichiatria si associano a deficit cognitivi, solo il litio è stato correlato ad un ritardo di comparsa di deterioramento cognitivo e di demenze degenerative, ma anche questo farmaco va utilizzato con cautela, con un monitoraggio adeguato. I sintomi cognitivi correlano con una bassa performance ai test di funzionamento (38).

La prevenzione del deficit cognitivo è un ambito della psichiatria in cui la medicina di precisione può essere un utile strumento per preservare e ridurre l'impatto degli esiti a lungo termine della malattia. La prevenzione del deficit cognitivo viene affrontata con strumenti come la farmacoterapia per la prevenzione delle ricadute. D'altra parte l'utilizzo di alcuni farmaci riduce o aumenta il deficit cognitivo, mediante alterazioni di tipo citotossico. Neurotossicità e neurotroficità sono concetti molto complessi, che devono tenere conto delle caratteristiche dei pazienti e della modalità di somministrazione, e non dipendono dalla situazione specifica. L'esercizio fisico, se seguito con attenzione, può portare a risultati davvero interessanti.